veciy.ru

18.12.17
[1]
переходы:56

скачать файл
Доктор медицинских наук, профессор Н.В


На правах рукописи





Миронкова Елена Александровна





Роль дисфункции мейбомиевых желез в патогенезе развития роговичных поражений при синдроме сухого глаза


14.00.08 - глазные болезни






Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук






Москва - 2008


Работа выполнена в ФГУ « Московский научно-исследовательский институт глазных болезней им. Гельмгольца Росмедтехнологий »

(директор института- Заслуженный деятель науки РФ, докт.мед.наук, профессор В.В. Нероев)



Научный руководитель -

Заслуженный деятель науки РФ,

доктор медицинских наук, профессор Ю.Ф.Майчук


Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Н.В.Душин

Доктор медицинских наук, профессор Л.Т.Архипова


Ведущая организация: ФГУ «МНТК «Микрохирургия глаза»

имени акад.С.Н. Федорова Росмедтехнологий»


Защита состоится « 11 » марта 2008 года в 14 часов

на заседании диссертационного совета Д. 208.042.01 при ФГУ «МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца Росмедтехнологий»

(105062, Москва ул. Садовая-Черногрязская, 14/19)


С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке

ФГУ «МНИИ глазных болезней имени Гельмгольца Росмедтехнологий».


Автореферат разослан « » февраля 2008 года


Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор М.Б. Кодзов


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

В последние годы в литературе накопился обширный материал, посвященный изучению синдрома сухого глаза (ССГ). Эта проблема становится все более актуальной в связи с увеличением этиологических факторов, вызывающих данное заболевание (компьютерной техники, кондиционеров, способствующих развитию так называемого «глазного офисного и мониторного» синдрома) (Бржевский В.В., Сомов Е.Е. 2002, 2004). Распространенность ССГ год от года имеет тенденцию к росту, как в нашей стране, так и за рубежом, где изучению данной патологии уделяется большое внимание (Mathers W.D. 2000; Sullivan B.D. 2001; Pflugfelder S.C., Solomon A., 2002; Gilbard J.P. 2005; Tsubota K., 2006). ССГ включает в себя комплекс признаков роговично-конъюнктивального ксероза, патогенетически обусловленного длительным нарушением стабильности слезной пленки. Прекорнеальная слезная пленка, являясь первым барьером и благодаря своим бактерицидным свойствам, выполняя защитную функцию, предохраняется от испарения тонким слоем липидов, секретируемых мейбомиевыми железами. В литературе ССГ, связанный с дисфункцией мейбомиевых желез (ДМЖ) определяется как блефароконъюнктивальная форма ССГ (Полунин Г.С.2003) или ССГ с повышенной испаряемостью слезы (Kaufman H.1995). Диагностика ДМЖ не представляет трудностей, однако четкой классификации, которая бы полностью отражала глубину и характер патологического процесса, нет.

В целом проблема дисфункции мейбомиевых желез (ДМЖ) до настоящего времени недостаточно изучена, а в аспекте ССГ и связанных с ним изменений роговицы практически не исследовались. Остается нераскрытой взаимосвязь состояния эпителия роговицы при ССГ и изменения функциональной активности мейбомиевых желез при их вовлечении в воспалительный процесс век.


Определенную роль в течении заболевания и развитии осложнений, могут играть нарушения иммунитета, отмечающиеся у больных с ССГ (Baudoin C., Haouat N. 1992; Майчук Д.Ю. 2006.), однако, целенаправленное исследование их роли в формировании роговичной патологии, ассоциированной с ДМЖ, не проводилось. Основным методом лечения ССГ являются слезозамещающие препараты, но они не содержат компонента для восстановления липидного слоя слезной пленки. Желаемый эффект достигается далеко не во всех случаях, так как данные препараты не влияют на испаряемость слезной жидкости с поверхности роговицы, а лишь возмещают ее объем.

Исследование этих вопросов представляется актуальным как для понимания патогенеза заболевания, так и для оптимизации лечения.

Цель работы: разработка комплекса эффективной диагностики и терапии синдрома сухого глаза, связанного с дисфункцией мейбомиевых желез.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1.Создание клинической классификации ДМЖ, определяемой функциональными изменениями мейбомиевых желез.

2. Изучение местного иммунологического статуса (иммуноглобулины: IgA, sIgA, IgG, IgM, цитокины: ИФН-γ, ФНО-α) при нарушении функции мейбомиевых желез и сопутствующих им роговичных поражениях.

3. Обоснование и разработка нового комплексного метода лечения ССГ, связанного с ДМЖ.

4. Оценка эффективности патогенетически ориентированного медикаментозного лечения ССГ, сопряженного с ДМЖ, направленного на профилактику возникновения и прогрессирования поражений роговицы.

Научная новизна:

  • Впервые предпринято комплексное клиническое и иммунологическое обследование больных с ССГ, связанного с ДМЖ, с целью определения критериев риска развития и прогрессирования поражений роговицы.

  • Осуществлен скрининг и сравнительный анализ состояния мейбомиевых желез и роговицы у больных с ССГ и выявлены их особенности при различных сопутствующих соматических заболеваниях.

  • Представлены данные о зависимости показателей, характеризующих состояние ДМЖ и слезной пленки от нарушений местного и системного иммунитета при блефароконъюнктивальной форме ССГ.

  • Впервые разработана классификация ДМЖ при ССГ, включающая пять клинических форм, основанная на: клинической характеристике каждой формы ДМЖ; количественных и качественных изменениях слезопродукции (слезной пленки); ксеротических изменениях конъюнктивы и роговицы; показателях местного и общего иммунного статуса (IgA, sIgA, IgG, IgM, ИФН- γ, ФНО-α).

  • Обнаружены и исследованы изменения уровня IgA и его секреторной формы sIgA у больных с ССГ, связанного с ДМЖ различной этиологии, определена прогностическая значимость нарушений местного иммунитета для раннего выявления риска возникновения и прогрессирования поражений роговицы.

  • Научно обоснована целесообразность раннего патогенетически ориентированного лечения ССГ, сопряженного с ДМЖ, в целях профилактики возникновения и прогрессирования поражений роговицы; определены дифференцированные подходы к назначению медикаментозных средств.


Практическая значимость работы:

Определены формы ДМЖ наиболее характерные для различных этиологических групп (бактериальный блефарит, демодекозная инвазия, нарушения гормонального баланса). На основе созданной классификации клинических форм ДМЖ, разработаны алгоритмы медикаментозной терапии для профилактики и лечения поражений роговицы у больных с ССГ, связанного с ДМЖ, и внедрено в практику применение с этой целью препаратов Офтальмоферон, ВитА-ПОС, Офлоксацин (глазная мазь). Впервые показано, что комплексное применение Офтальмоферона и стабилизаторов слезной пленки, выбор которых определяется с учетом этиологии ДМЖ (ВитА-ПОС, Офлоксацин глазная мазь), оказывает благоприятное воздействие на состояние слезной пленки и роговицы, компенсируя объем липидного слоя слезной пленки, а также способствует восстановлению секреторной активности МЖ.


Основные положения, выносимые на защиту

  1. Классификация клинических форм дисфункции мейбомиевых желез, основанная на характерных изменениях функциональной активности желез, качественных изменениях слезной пленки, ксеротических изменениях конъюнктивы и роговицы.

  2. Характеристика изменений местного иммунитета при ССГ, связанного с ДМЖ и их прогностическая значимость при развитии поражений роговицы.

  3. Алгоритмы терапии ССГ с нарушением стабильности слезной пленки, обусловленным ДМЖ, с учетом этиопатогенетических факторов, с использованием новых лекарственных средств (Офтальмоферон, Дефислез, ВитА-ПОС, Офлоксацин глазная мазь).

Внедрение в практику. Предложенные методы внедрены в практику в отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз ФГУ МНИИ ГБ им. Гельмгольца и в отделе контактной коррекции ФГУ МНТК.

Апробация работы. Основные положения работы доложены: на симпозиуме «Интерфероны в лечении воспалительных заболеваний глаз» в рамках XIV Рос. нац. конгр "Человек и лекарство" (Москва, 2007); на конференции «Современные технологии катарактальной и рефракционной хирургии - 2007» (Москва, 2007); на научно-практической конференции «Красный глаз»: воспаление, инфекция, аллергия (Москва, 2007); на Всероссийской научно-практической конференции «Офтальмоиммунология, итоги и перспективы» (Москва, 2007).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 14 печатных работ, получен патент на изобретение «Способ комплексного лечения дисфункции мейбомиевых желез» № 2314102 от 10.01.08.

Объем и структура работы: Диссертация содержит введение, обзор литературы, материалы и методы, три главы результатов собственных исследований, заключение, выводы и практические рекомендации. Работа изложена на 140 страницах машинописного текста и иллюстрирована 11 рисунками и 33 таблицами, список литературы содержит 237 источников (55 отечественных и 182 зарубежных).


CОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

В исследование были включены 165 пациентов, проходивших обследование и лечение в отделе инфекционных и аллергических заболеваний глаз НИИ Глазных болезней им. Гельмгольца (2003-2006) c диагнозом ССГ (блефароконъюнктивальная форма). Возраст больных: от 18 до 75 лет. Большинство пациентов составили женщины - 114 (69,1%), мужчины - 51 человек (30,9%).

При обследовании больных использовались традиционные методы, принятые в офтальмологической практике: визометрия с коррекцией, при отсутствии форменного (предметного) зрения исследовалась светопроекция; осмотр при боковом (фокальном) освещении; биомикроскопия с помощью щелевой лампы и офтальмоскопия.

Дополнительно проводилась биомикроскомия с применением флюоресцеинового теста и витального красителя бенгальского розового (оценка ксероза конъюнктивы и роговицы по Bijsterveld), исследование слезопродукции с использованием теста Ширмера; исследование стабильности слезной пленки (проба Норна, индекс слезного мениска).

Проводилась непосредственная регистрация рН отделяемого конъюнктивальной полости. Способ осуществлялся путем непрерывной элекрохимической регистрации рН pH/mVметром HI 8314 с помощью стеклянного электрода HI 1083B фирмы Hanna instruments, Швейцария.

Микробиологические исследования проводились по общепринятым стандартам и методикам (окраска мазков с конъюнктивы по Грамму, оценка роста культур в питательной среде, микроскопическое исследование эпилированных ресниц на присутствие яиц, личинок и взрослых особей Demodex follicullorum и Demodex brevis). Мазки на микрофлору с конъюнктивы исследовали каждые 5 дней в группе с ДМЖ на фоне бактериального блефарита у 31 больного.

Иммунологические исследования были проведены на базе института совместно с д.б.н., проф. О.С.Слеповой и к.м.н. Г.Н.Быковской и включали определение трех основных классов иммуноглобулинов (IgA, IgG, IgM) и цитокинов (ИФН-γ, ФНО-α) в слезной жидкости (СЖ) и сыворотке крови (СК). Всего было исследовано 126 проб СЖ у 63 пациентов с различными формами ДМЖ. Все три класса иммуноглобулинов определяли с помощью метода иммунодифузии по Манчини - 126 проб; кроме того IgA и его секреторную форму (sIgА) исследовали с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) (после предварительной отработки условий постановки применительно к тест-системам «Вектор-Бест»). Параллельно IgA и sIgA исследовались в 86 пробах CЖ. При исследовании гамма-интерферона (ИФН-γ) в СЖ использовали тест-систему «гамма-Интерферон-ИФА-БЕСТ». Уровень провоспалительного цитокина ФНО-α в СЖ 45 пациентов (90 проб) и СК (27 проб) определяли с помощью тест-систем для ИФА («Протеиновый контур»). Контрольную группу составили доноры (20 человек, 40 проб СЖ и 20 СК) без явлений соматической или офтальмопатологии.

Наряду с офтальмологическими и лабораторными исследованиями проводилось обследование гормонального фона больных с ДМЖ в специализированных учреждениях гинекологического профиля (НИИ акушерства и гинекологии и перинатологии РАМН и др.).

Результаты исследований

В ходе проводимых исследований были выделены следующие группы больных c ДМЖ (рис.1):

- ДМЖ на фоне инфекционного (бактериального) блефарита - 31 пациент (19,1%),

- ДМЖ на фоне демодекозной инвазии - 43 человека (26,5%),

- ДМЖ у женщин с ССГ на фоне нарушения гормонального фона (климакс, дисфункция яичников) - 36 человек (22,2%),

- ДМЖ без бактериального или демодекозного поражения век и без клинических проявлений гормонального дисбаланса - 55 человек (32%).

Рис.1. Распределение больных по этиологическим группам ДМЖ

Результаты клинических исследований различных проявлений ДМЖ позволили разработать классификацию, которая отражает не только функциональное состояние самих МЖ, но и соответствующие изменения суммарной слезопродукции (ССП), времени разрыва слезной пленки (ВРСП), индекса слезного мениска (ИСМ), ксеротических изменений бульбарной конъюнктивы и роговицы, состояние эпителия роговицы.


В итоге были выделены пять клинических форм ДМЖ при ССГ (табл.1):

ДМЖ-I - гиперсекреция МЖ на фоне кистозных изменений выводных протоков МЖ,

ДМЖ -II - сочетание гиперкератозного пломбирования выводного протока МЖ и гиперсекреции МЖ;

ДМЖ III - гиперкератозное пломбирование протоков МЖ;

ДМЖ - IV - сочетание гиперкератозного пломбирования МЖ и рубцовых изменений выводных протоков МЖ;

ДМЖ- V - рубцовые изменения выводных протоков МЖ и краев век.

Таблица №1. Классификация ДМЖ, при ССГ, основанная на характерных клинических и лабораторных показателях

Формы

ДМЖ

тест Ширмера,

мм\сек

тест

Норна,

сек

индекс слезного мениска,

мм

рН

отделяемого

конъюнктивы

ксероз

конъюнктивы

(баллы 0-9)

состояние роговицы

ДМЖ I

6+3,6

5,6+0,8


2,2+0,5


7,5+0,01


2,15+0,9


интактна - 56,6%

ед.микроэрозии-30%

ДМЖ II

5 + 2,1

4,6+1,9

1,9+ 0,3

7,44+0,01

3,85 + 1,1

ед. микроэрозии-48,3% эпителиопатия - 21,6% макроэрозии - 3,3%

ДМЖ III

4,5 + 2,1

4,2+ 1,3

1,4+ 0,2

7,38+0,01

4,25 + 1,3

интактна -13%

ед. микроэрозии-40,4% эпителиопатия - 28,5%

ДМЖVI

4,8 + 2,9

3,5 + 0,9

1,4 + 0,2

7,32 + 0,01

4,5 + 1,4

ед микроэрозии - 47,3% эпителиопатия - 32,4% макроэрозии - 13,5%.

ДМЖ V

2,9 + 0,2

3 + 0,8

1,2+ 0,2

7,31+0,01

5,3 + 1,2

эпителиопатия - 50%, макроэрозии - 30,7%.


Анализируя клинические наблюдения мы пришли к заключению, что функциональные изменения мейбомиевых желез можно рассматривать не только как изолированные формы дисфункции, а как стадии одного патологического процесса: гиперсекреторная форма (ДМЖ - I) с наличием активного воспаления, постепенно переходит в хроническое, и сопровождается гиперкератинизацией в структуре железы, что отражается на качественном изменении состава липидного секрета, клинически проявляющегося в изменении плотности секрета МЖ, застое его в выводных протоках (ДМЖ-II-III). Далее хроническое воспаление приводит к дистрофическим изменениям структуры МЖ с угасанием ее секреторной активности (ДМЖ-IV-V). Параллельно происходят значительные изменения в структуре слезной пленки (снижается объем суммарной слезопродукции, уменьшается время разрыва слезной пленки и индекс слезного мениска) и ухудшается состояние конъюнктивы и роговицы (увеличение ксероза и участков поврежденного эпителия роговицы).

В результате анализа анамнестических и клинических данных, больные были разделены на этиологические группы ДМЖ (табл.2). Для каждой из этих групп были выделены наиболее характерные признаки изменений - ДМЖ и роговицы.

Таблица №2 Распределение клинических форм ДМЖ по «этиологическим» группам.

Группы

(n-кол-во глаз)

Клинические формы ДМЖ

ДМЖ I

ДМЖ II

ДМЖ III

ДМЖ IV

ДМЖ V

Бактер.блефарит

(n=62)

2

3,2%

29

46,7%

19

30,6%

10

16,1%

2

3,2%

Демодекоз

(n=86)

18

20,9%

6

6,9%

18

20,9%

34

39,5%

8

9,3%

ССГ при гормон.

нарушениях

(n=72)

20

27,7%

12

16,6%

24

33,3%

8

11,1%

2

2,7%

Смешанная группа

(n=110)

12

10,9%


34

30,9%


30

27,2%


22

20%


9

8,1%



Для ССГ на фоне бактериального блефарита наиболее характерна II (46,7%) - III (30,6%) формы ДМЖ и единичные микроэрозии роговицы; на фоне демодекозной инвазии - ДМЖ IV (39,5%), на роговице единичные микроэрозии (37,4%) или эпителиопатия (39,5%).

ДМЖ, при ССГ на фоне гормонального дисбаланса, выделялись противоречивостью клинических проявлений: практически в равных соотношениях отмечены ДМЖ I и III формы (27,7% и 33,3% соответственно), вдвое реже встречалась гиперсекреторная форма (ДМЖ II - 16,6%); достоверно реже, чем в других этиологических группах диагностировалась ДМЖ IV-V (13,8%) (X2 = 5,337; p=0,021), вместе с тем роговица оставалась интактной всего у 5,5%, у основной массы имелись единичные микроэрозии (47,2%) или эпителиопатия (41,6%). Исходя из данных литературы, выраженные дефекты эпителия роговицы при относительно сохранной функции МЖ могут объясняться андрогенной регуляцией как функции самих МЖ, так и активности защитных механизмов слизистых (Suzuki T., Schaumberg D.A., 2002; Sullivan D. 2004). Группа ДМЖ смешанной этиологии характеризовалась широкой вариабельностью функциональных форм ДМЖ и соответствующих им поражений роговицы.

Результаты иммунологических исследований показали, что у больных с ССГ, сопряженным с ДМЖ, наибольшим колебаниям подвержены уровни IgA и его секреторной формы sIgA (табл.3). Нормальные показатели IgA и sIgA в целом отмечались редко (17,8%), в основном - у молодых пациентов, с гиперсекреторными формами ДМЖ и интактной роговицей. При бактериальных блефаритах преобладало (40%) сочетанное повышение уровней IgA и sIgA, что, надо полагать, отражало активизацию локального иммунного ответа в условиях инфекции. В группе ДМЖ на фоне демодекозной инвазии преобладало повышение sIgA (65%) при различных уровнях IgA (чаще - сниженном, реже - нормальном, или повышенном), что свидетельствует о явных особенностях местного реагирования, проявляющихся гиперсекрецией sIgA в условиях длительно персистирующей демодекозной инвазии. У женщин с гормональной дисфункцией в большинстве случаев выявлялось параллельное снижение уровней IgA и sIgA (59%), свидетельствовавшее о дефекте местной защиты. В группе ДМЖ смешанной этиологии выявлялись разнообразные варианты сдвигов и сочетания IgA и sIgA, но в основном - параллельное снижение.

Таблица № 3 Характер сдвигов уровней IgA и sIgA в слезной жидкости пациентов с ДМЖ различной этиологии


Группы

ДМЖ

(n- число глаз)



Характер сдвигов IgA и sIgA в СЖ

Ig A

N


N






sIg A


N



N




Бакт.блефарит

(n=10)

3

30%

1

10%

2

20%

-

4**

40%

-

Демодекоз

(n=38)

8

21%

6

15,7%

8

21%

8

21%

4

10,5%

5**

13%

ССГ при гормональных

нарушениях

(n=44)

4**

9%

6

13,6%

26*

59%

3

6,8%

3

6,8%

2

4,5%

Смешанная

(n= 37)

8

21,6%

7

18,9%

8

21,6%

5

13,5%

6

16,2%

3

8,1%

Всего

(n=129)


23

17,8%

20

15,5 %

44

34%

13

10,1%

17

13,1%

10

7,7%













*р=0,006, по сравнению с остальными группами; **р<0,05 по сравнению с остальными группами.

Примечание: норма IgA в СЖ - 5000-12000мг/л; sIgA - 300-600мг/л.

Дифференцированный анализ показал, что при начальных и промежуточных формах ДМЖ и интактной роговице отмечается тенденция к снижению и IgA и sIgA, тогда как при терминальной форме ДМЖ с сопутствующими макроэрозиями роговицы преобладала возвратная нормализация уровня IgA и sIgA.

В прогностическом плане развития роговичных поражений при ДМЖ наиболее неблагоприятным является сочетанный дефицит IgA и sIgA в СЖ, который может наблюдаться уже при начальных гиперсекреторных формах ДМЖ и интактной роговице (60,8%), а так же и гиперсекреция sIgA и/или IgA при терминальных формах ДМЖ и выраженных изменениях роговицы (макроэрозии, нитчатый кератит) (таблица 4).


Таблица №4 Характер сдвигов уровня IgA и sIgA в слезной жидкости при различных состояниях эпителия роговицы на фоне ДМЖ.


Cостояние роговицы

(n- число глаз)



Характер сдвигов IgA и sIgA в СЖ

Ig A

N


N






sIg A


N



N




Интактная роговица

(n=23)

3

13%

4

17,3%

14

60,8%

2

8,6%

-


-

Единичные микроэрозии (n=32)

4

12,5%

9

28,1%

11

34,3%

5

15,6%

3

9,3%

-

Эпителиопатия

(n=11)

3

27%

-

4

36,6%

1

9,1%

2

18,2%

1

9,1%

Макроэрозии

(n= 6)

3

50%

-

-

1

16%

2

33%

-

Нитчатый кератит

(n=11)


-

2

18%

5

45,6 %

1

9,1%

3

27,1%

-












О недостаточности местной защиты свидетельствуют и отрицательные результаты, полученные при исследовании в СЖ ИФН-γ у пациентов с ДМЖ (12 проб), который часто обнаруживается в нормальной слезе (Герасименко В.И. 1999, Зайцева О.В. 2001).

По данным литературы (Zeirhut M., Dana M.R., Stern M.E., Sullivan D.A. 2002; Майчук Д.Ю. 2004), в СЖ и СК у пациентов с тяжелым течением ССГ может обнаруживаться ФНО-α, полифункциональный цитокин, относящийся к ключевым провоспалительным медиаторам. По нашим наблюдениям обнаружение ФНО-α в СК (29,7% проб) коррелировало с тяжестью течения ССГ и наличием различных соматических заболеваний: наличие в анамнезе полиартрита, язвенной болезни 12-перстной кишки в стадии обострения, а так же гормональными сдвигами. При определении ФНО-α в CЖ у пациентов с ССГ, связанного с ДМЖ, большинство проб оказались отрицательными (96,7%), средний уровень 460+165пкг/мл. Редкие случаи выявления цитокина в СЖ были связаны с наличием тяжелой патологии роговицы (стромальный кератит).

Оценка эффективности комплексного лечения синдрома «сухого глаза», ассоциируемого с дисфункцией мейбомиевых желез.

Выявленные в ходе проведенных исследований особенности клинических проявлений ДМЖ в различных этиологических группах, как и характерные для них нарушения местного иммунитета, послужили основой для разработки дифференцированного подхода к лечению ССГ. В группах с ССГ, связанного с ДМЖ, смешанной этиологии (50 человек) и ССГ на фоне гормональных нарушений (28 человек) комплексная терапия включала: слезамещающий препарат Дефислез, иммуномодулирующий - Офтальмоферон, а в качестве стабилизатора слезной пленки - ВитА-ПОС. В группе I (30 пациентов) проводилось слезозаместительное (Дефислез) и иммуномодулирующее лечение (Офтальмоферон). Во II-й группе (18 пациентов) помимо инстилляций слезозаместительных и иммуномодулирующих препаратов применяли ВитА-ПОС. В группе III (30 пациентов) проводилась слезозаместительная монотерапия (Дефислез). Проведенные нами исследования по сравнению терапевтической эффективности слезозаместительной монотерапии (Дефислез) и комплексной патогенетической терапии, включающей иммуномодулирующий и противовоспалительный препарат Офтальмоферон (первые, отечественные, стабильные глазные капли, содержащие человеческий рекомбинантный интерферон альфа-2b) и стабилизатор слезной пленки ВитА-ПОС и Дефислез, показали, что в группе больных, получавших комплексную терапию (Офтальмоферон, ВитА-ПОС, Дефислез) имело место:

- более быстрое (6,7+сутки), статистически достоверное уменьшение субъективных жалоб (p<0,05) по сравнению с группой, получавшей только слезозаместительную монотерапию;

- более ранняя нормализация состояния век и конъюнктивы: уменьшение гиперемии, отека бульбарной конъюнктивы, отделяемого и исчезновения корочек век (7-8 сутки) (р<0,05) по сравнению с группой монотерапии (10-11 сутки);

- более ранние сроки восстановления прекорнеальной слезной пленки и формирование более стабильного эпителиального покрова;

- методом окрашивания витальным красителем бенгальским розовым, выявляющим ксероз, установлено, статистически достоверное (р<0,05), уменьшение ксеротических изменений конъюнктивы и роговицы (табл.5);

Таблица№ 5 Оценка ксерозирования бульбарной конъюнктивы и роговицы в динамике лечения ССГ, сопряженного с ДМЖ


Группа I (M ± m)

Группа II (M+m)

Группа III (M+m)

До лечения

5,22 ± 0,28

5,8± 0,25

5,7 ± 0,19

7-й день лечения

3,72 ± 0,23

3,9± 0,28

4,98 ± 0,17

30 день лечения*

1,90 ± 0,18

1,9± 0,17

3,27 ± 0,15

достоверность различий между III и I,II опытными группами:* р< 0,05

- в группе комплексной терапии отмечена лучшая, чем в группе монотерапии, динамика восстановления стабильности прекорнеальной слезной пленки, достоверное (p<0,05) увеличение показателей пробы Норна (табл.6);

Таблица№6 Динамика времени разрыва слезной пленки в группах сравнения терапевтической эффективности лечения ССГ, сопряженного с ДМЖ.


Группа I (M ± m)

Группа II (M+m)

Группа III (M+m)

До лечения

2,95 ± 0,14

2,2 + 0,14

2,73 ± 0,13

7-й день лечения

4,03 ± 0,17

4,7+ 0,13

2,92 ± 0,11

30 день лечения*

5,02 ± 0,14

6,25+0,25

3,60 ± 0,10

достоверность различий между III и I,II опытными группами:* р< 0,05

- статистически достоверное (p<0,05) повышение показателей слезопродукции (пробы Ширмера) в динамике лечения зарегистрированы только при комплексной терапии; в группе стандартной монотерапии отмечена лишь тенденция увеличения слезопродукции (p>0,05) (табл.7).

Таблица №7 Динамика слезопродукции в группах сравнения терапевтической эффективности лечения ССГ, сопряженного с ДМЖ


Группа I (M ± m)

Группа II (M+m)

Группа III (M+m)

До лечения

4,5 ± 0,46

4,3 + 0,46

4,85 ± 0,52

7-й день лечения

5,36 ± 0,37

4,9 + 0,39

4,78 ± 0,33

30 день лечения

6,24 ± 0,29

5,8+ 0,25

5,37 ± 0,26

достоверность различий между III и I,II опытными группами:* р< 0,05

Ретроспективный анализ эффективности лечения в зависимости от тяжести исходной клинической картины и применявшейся терапевтической схемы, показал, что схема лечения, включающая Дефислез + Офтальмоферон+ВитА-ПОС, оказалась наиболее эффективной при всех клинических формах ДМЖ, причем при ДМЖ I и ДМЖ II - это подтвердилось в 100% случаев по всем клиническим показателям. При ДМЖ III-IV в ряде случаев (7,3%) достичь полного терапевтического эффекта не удалось или он был нестойким. При ДМЖ V с наличием рубцовых изменений выводных протоков МЖ и истощением железистой ткани МЖ восстановления функциональной активности желез не наблюдалось, вследствие необратимых изменений в их структуре, тем не менее, отрицательной динамики не было зарегистрировано. Необходимо отметить, что в процессе лечения по мере нормализации состояния конъюнктивы и роговицы в группе больных, получающих Офтальмоферон и ВитА-ПОС, уменьшилась потребность в количестве инстилляций слезозамещающих препаратов в 2-3 раза.

При наличии бактериальной инфекции (31 пациент) в качестве препарата, влияющего на стабильность слезной пленки и оказывающего антимикробное действие, применяли - Офлоксацин 0,3% глазная мазь, в дополнение к базовой терапии Офтальмофероном и Дефислезом. При оценке эффективности лечения было выявлено следующее: исчезновение микрофлоры в мазках отмечено на 2-4 сутки, достоверное уменьшение ксеротических изменений конъюнктивы и роговицы (р<0,05), восстановление секреторной активности МЖ, по сравнению с началом лечения. Длительность терапии составила в среднем 12,5+1,7 дней. Количество инстилляций слезозаместительных препаратов (Дефислез), уменьшилось до 1-2 раз в сутки, по сравнению с традиционным методам слезозамещающей монотерапии, включающем 5-6 и более инстилляций в течение суток.

При наличии демодекозной инвазии (43 пациента), наряду со слезозаместительной и иммуномодулирующей терапией, нами был разработан новый комплексный способ лечения, включающий массаж век, обработку век 0,5% раствором метронидазола, с последующей аппликацией на кожу век глазной мази Пренацид, обладающей помимо противовоспалительного и стабилизирующим слезную пленку действием, а также воздействие на веки переменным магнитным полем (напряженность 10мТл, частота 17 Гц). Контрольное микробиологическое исследование ресниц на demodex folliculorum проводилось по окончании курса терапии: у 93% пациентов на 30-й день demodex folliculorum - отсутствовал, у 7% содержание снижалось до субклинического уровня. Восстановление функциональной активности МЖ было связано со снятием воспалительной реакции век. Достоверное увеличение ВРСП (р<0,001) происходило за счет воздействия жировой основы мази Пренацид, а также за счет восстановления секреторной активности желез. Зарегистрировано также уменьшение ксероза конъюнктивы и роговицы (р<0,05). Эпителизация микроэрозий роговицы происходила в среднем на 3,1+0,9 день.

Обобщение полученных результатов, подтвердило необходимость дифференцированного подхода к лечению ССГ, связанного с ДМЖ различной этиологии, с учетом клинической формы ДМЖ.

Разработанная с этой целью клиническая классификация ДМЖ отражает не только их функциональное состояние, но и изменения прекорнеальной слезной пленки, бульбарной конъюнктивы и роговицы. Новые данные о роли локальной иммунной защиты при синдроме ССГ, сопряженном с ДМЖ, должны учитываться при обследовании больных с ССГ, с целью формирования групп риска развития роговичных поражений. Разработанные алгоритмы лечения, учитывающие все отмеченные клинические, микробиологические и иммунологические факторы показали высокую терапевтическую эффективность.




Выводы:

1. Разработана классификация клинических форм дисфункции мейбомиевых желез при ССГ, с учетом функциональной активности желез, изменений прекорнеальной слезной пленки и эпителия роговицы, позволяющая улучшить диагностику этого заболевания и определить подходы к этопатогенетической терапии.

Выделены пять клинических форм дисфункции мейбомиевых желез: ДМЖ I - гиперсекреция на фоне кистозных изменений выводных протоков мейбомиевых желез; ДМЖ II - гиперсекреция и гиперкератозное пломбирование выводного протока мейбомиевых желез; ДМЖ III - изолированное гиперкератозное пломбирование протоков МЖ; ДМЖ IV - гиперкератозное пломбирование и рубцовые изменения выводных протоков мейбомиевых желез; ДМЖ V - рубцовые изменения выводных протоков МЖ и краев век.

2. Установлено, что возникновение и выраженность ксеротических изменений эпителия роговицы при ССГ связано с функциональной активностью мейбомиевых желез, нарушение которой является прогностическим фактором прогрессирования ССГ. Для ДМЖ I наиболее характерны - интактная роговица 56,6%; при ДМЖ II - ед. микроэрозии роговицы - 48,3%; при ДМЖ III - ед. микроэрозии - 40,4% и эпителиопатия - 28,5%; для ДМЖ IV - эпителиопатия - 32,4% и макроэрозии - 13,5%; при ДМЖ V- эпителиопатия - 50% и макроэрозии - 30,7%.

3. Выявлены особенности клинических проявлений ДМЖ в зависимости от этиологии блефароконъюнктивальной формы ССГ и от наличия и характера сопутствующих заболеваний. Для ДМЖ на фоне бактериального блефарита наиболее характерны II (46,7%) и III (30,6%) формы, проявления ДМЖ, при ССГ на фоне гормонального дисбаланса носят наиболее разнородный характер (ДМЖ I - 27,7%, ДМЖ III - 33,3%), при ДМЖ на фоне демодекозной инвазии чаще встречается IV форма (39,5%).


4. Сопряженный с ДМЖ ССГ, ассоциируется с нарушением местного иммунитета (дисбаланс IgA и sIgA, дефицит ИФН-γ) у подавляющего большинства больных; повышение в СЖ и/или в СК уровня ФНО-α выявляется при наличии сопутствующих соматических заболеваний. Глубина нарушений иммунитета коррелирует с тяжестью ДМЖ и изменениями роговицы, что определяет целесообразность использования иммунокоррегирующей и противовоспалительной терапии.

5. Разработаны алгоритмы терапии ССГ с применением новых лекарственных препаратов (ВитА-Пос, Офтальмоферон, Дефислез, Офлоксацин глазная мазь), учитывающие этиологию, клинические формы ДМЖ и нарушения местного иммунитета.

6. Впервые исследована эффективность липидосожержащих стабилизаторов слезной пленки (ВитА-ПОС, Офлоксацин глазная мазь, Пренацид), различной этиологической направленности. Применение данной группы препаратов позволяет сократить количество инстилляций слезозамещающих препаратов до 2-3 раз в сутки. У 79,3% больных была отмечена полная реэпителизация роговицы.


Практические рекомендации

  1. При обследовании больных с ССГ необходимо принимать во внимание функциональное состояние (форму дисфункции) мейбомиевых желез и соответствующие изменения показателей стабильности слезной пленки (ВРСП, ИСМ, ССП), расценивая их как диагностический и прогностический фактор развития поражений роговицы.

  2. Учитывая нарушение местного иммунитета, больным с ДМЖ рекомендуется применение глазных капель Офтальмоферона, обладающих как противовоспалительным, так и иммуномодулирующим действием (2 раза в день в течение 14-30 дней).

  3. Комплексное лечение больных ССГ, сопряженного с ДМЖ, должно носить не только слезозаместительный характер, но и содержать препараты, стабилизирующие липидный слой слезной пленки. Выбор препаратов определяется этиологическими факторами. При наличии бактериальной инфекции - Офлоксацин глазная мазь - 2 раза в день на края век в течение 10-14 дней, при ДМЖ на фоне гормонального дисбаланса и при отсутствии бактериальной инфекции - ВитА-Пос (2 раза в день, 10-14 дней).

  4. При ДМЖ на фоне демодекозной инвазии рекомендуется применение комплексного метода лечения, включающего массаж век, обработку корней ресниц 0,5% раствором метронидазола, аппликации мази пренацид на кожу век и воздействие на веки переменным магнитным полем (напряженность 10мТл, частота 17 Гц). Комплексное лечение направлено на различные звенья патогенеза ДМЖ, восстановление функционального состояния МЖ, соответствующее восстановлению слезной пленки.


















Список опубликованных научных работ

1. Алгоритмы лечения острых инфекционных конъюнктивитов,

направленные на предупреждение развития синдрома сухого глаза. Пособие для врачей. М. - 2004. - 20 С. Майчук Ю.Ф., Вахова Е.С., Майчук Д.Ю., Миронкова Е.А., Яни Е.В.

2. Комплексная терапия хронических блефароконъюнктивитов и конъюнктивитов. Новые лекарств. препараты. 2005. - №11. - С. 27-30. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А.

3. Глазные капли Фуциталмик в лечении бактериальных блефаритов. // Рефракционная хирургия и офтальмология. - 2003. - т.3,№3. - С36. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А.

4. Роль дисфункции мейбомиевых желез в патогенезе развития синдрома сухого глаза; выбор лекарственной терапии. // Рефракционная хирургия и офтальмология.-2007. - т.2,№4. - С.51-55. Майчук. Ю.Ф., Миронкова Е.А.

5. Выбор терапии при синдроме сухого глаза с нарушением стабильности липидного слоя слезной пленки при дисфункции мейбомиевых желез.// Рефракционная хирургия и офтальмология.-2007.-т.7, №3.-С.57-60. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А.

6. Фармакотерапия синдрома сухого глаза при дисфункции мейбомиевых желез.// ХI Рос.нац.конгресс «Человек и лекарство».-М., 2004. - С.462-463. Миронкова Е.А., Майчук Д.Ю.

7. Комплексная терапия хронических блефаритов и блефароконъюнктивитов».//ХIV Рос.нац.конгресс «Человек и лекарство».-М., 2007. - С. 567. Миронкова Е.А., Майчук Ю.Ф.

8. Клиническое применение комплексных глазных капель Бетагенот в лечении блефаритов.// ХIII Рос.нац.конгресс «Человек и лекарство».-М., 2006. - С.675. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А.

9. Комплексная терапия хронических блефаритов и блефароконъюнктивитов. ХIV Рос.нац.конгресс «Человек и лекарство».-М., 2007. - С.567. Миронкова Е.А., Майчук Ю.Ф.

10. Исследование рН конъюнктивы в прогнозировании поражений роговицы при дисфункции мейбомиевых желез.// Сборник трудов первой всероссийской научной конференции молодых ученых «Актуальные проблемы офтальмологии». - М., 2006.- С.46. Миронкова Е.А., Майчук Ю.Ф., Ковалевская М.А.

11. Особенности нарушений местного иммунитета при развитии роговичных поражений у больных с дисфункцией мейбомиевых желез. // Сборник трудов юбилейной научно-практической конференции «Федоровские чтения - 2007». - М., 2007.- С.349. Миронкова Е.А., Слепова О.С.

12. Особенности нарушений местного иммунитета и их роль в развитии поражений роговицы у больных с дисфункцией мейбомиевых желез.//Сборник трудов VIII всероссийского конгресса «Современные проблемы аллергологии, иммунологии и иммунофармакологии» - М., 2007. - С.218. Слепова О.С., Миронкова Е.А.

13. Синдром сухого глаза, сопряженный с дисфункцией мейбомиевых желез.//Врач - М.,2007, №7 - С.59-60. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А.

14. Классификация дисфункции мейбомиевых желез, сочетающейся с синдромом сухого глаза; патогенетические подходы в комплексной терапии.//РМЖ. «Клиническая офтальмология». - М., 2007, -т.8, №4, - С 169 -172. Майчук Ю.Ф., Миронкова Е.А.







скачать файл | источник
просмотреть